2021年ASCO年會于2021年6月4-8日以虛擬會議的方式在線上舉辦。中國學(xué)者也在本次會議上發(fā)布了多項(xiàng)研究，本文介紹上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科韓寶惠教授團(tuán)隊(duì)發(fā)布的研究結(jié)果。

　　1、不同DDR通路對免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的影響

　　專場：Developmental Therapeutics—Immunotherapy

　　作者：聶蔚, 鐘華等

　　摘要號：2611

　　不同功能注釋的DDR通路對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）免疫治療療效的作用尚未得到充分研究。我們對DDR通路突變進(jìn)行了分組：在兩個(gè)或兩個(gè)以上DDR通路中存在突變，同時(shí)在至少一個(gè)DDR通路中存在有害突變的患者被納入A組。僅有一條有害或僅存在意義不明的DDR通路突變被納入B組，無DDR基因突變的患者被納入C組。在POPLAR/OAK隊(duì)列中，接受化療的患者中，C組PFS(p=0.0381)或OS(p=0.0350)zui好。而接受免疫治療的患者中，A組PFS(p=0.0083)或OS(p=0.0222)zui好。研究提示存在有害突變的DDR通路可能是免疫治療的潛在預(yù)測因素。

　　2、安羅替尼聯(lián)合方案用于一線晚期非小細(xì)胞肺癌治療：前瞻性三臂研究

　　專場：Publication Only: Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic

　　作者：韓寶惠, 儲天晴, 張偉, 張波, 張雪艷, 施春雷, 鐘潤波, 鐘華, 王慧敏, 顧愛琴

　　摘要號：e21073

　　背景：安羅替尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抗血管生成抑制劑，在中國被推薦用于NSCLC的三線或后續(xù)治療，然而基于安羅替尼的一線聯(lián)合治療方案相關(guān)數(shù)據(jù)仍是未知，因此本研究致力于在局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中評估安羅替尼聯(lián)合厄洛替尼/化療/信迪利單抗治療的療效及安全性。

　　方法：本研究為開放標(biāo)簽、三臂、前瞻性臨床試驗(yàn)，其中EGFR突變（19缺失或L858R）（隊(duì)列A）的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC接受安羅替尼（10mg每日1次，第1-14天口服每21天療程）聯(lián)合厄洛替尼（每日150mg口服1次）直至疾病進(jìn)展或無法耐受治療。EGFR野生型病人根據(jù)研究者判斷接受安羅替尼（12mg每日1次，第1-14天口服每21天療程）聯(lián)合化療（隊(duì)列B）或信迪利單抗（隊(duì)列C）治療。主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR），次要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、總生存期（OS）和安全性。

　　結(jié)果：本研究共納入80例患者，其中隊(duì)列A為30例，隊(duì)列B為28例，隊(duì)列C為22例，女性分別有16 (57.1%)、7(23.3%)和1(4.5%)例，隊(duì)列A和C中分別有9 (32.1%) 和 4 (18.2%)例存在腦轉(zhuǎn)移。截至2020年12月，所有病人均接受至少一次腫瘤評估。

　　隊(duì)列A中26例為PR，ORR為92.9%，DCR為96.4%，中位PFS為20.53個(gè)月，12個(gè)月PFS率為81.5%。隊(duì)列B中，17例PR，ORR為60.0%，DCR為96.7%，中位PFS為13.3個(gè)月，12個(gè)月PFS率為55.5%。隊(duì)列C中位PFS為15.6個(gè)月，18個(gè)月及24個(gè)月PFS率分別為45.9%和26.2%。

　　隊(duì)列A最常見的3級不良反應(yīng)（AEs）為皮疹（17.2%）、口腔黏膜炎（10.3%）、腹瀉（6.9%）和蛋白尿（6.9%），還包括1例4級的高血壓。隊(duì)列B中最常見的3級AE為血小板計(jì)數(shù)減低（20.0%）、白細(xì)胞減低（16.7%）、手足皮膚反應(yīng)（10.0%）、高甘油三酯血癥（10.0%）、口腔黏膜炎（6.7%）和血栓形成（6.7%），3例患者出現(xiàn)4級血小板減低（10.0%）。隊(duì)列C的安全性數(shù)據(jù)已發(fā)表。

　　3、ETV1通過SCLC轉(zhuǎn)化參與EGFR-TKIs獲得性耐藥

　　專場：Publication Only: Lung Cancer—Non-Small Cell Local-Regional/Small Cell/Other Thoracic Cancers

　　作者：周嚴(yán),白皓,程磊,韓寶惠,熊麗紋

　　摘要號：e20568

　　背景：向小細(xì)胞肺癌(SCLC)轉(zhuǎn)化是NSCLC對于EGFR-TKIs的罕見耐藥機(jī)制之一。

　　方法：我們采用639個(gè)腫瘤相關(guān)基因panel，檢測SCLC轉(zhuǎn)化機(jī)制導(dǎo)致的EGFR-TKIs耐藥前后組織的遺傳差異。體外實(shí)驗(yàn)研究ETV1在SCLC轉(zhuǎn)化和EGFR-TKIs耐藥中的作用。

　　結(jié)果：我們報(bào)告了2例EGFR突變的肺腺癌(LUAD)患者。1例EGFR第19外顯子缺失(Ex19del)患者在一線吉非替尼治療后發(fā)生EGFR-T790M突變，接著進(jìn)行奧希替尼治療。在奧希替尼治療后發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)變并發(fā)現(xiàn)ETV1突變(p.P159S)，同時(shí)T790M突變喪失。

　　另一名患者為EGFR第21外顯子突變(p.L858R)，對一線吉非替尼具有持久的反應(yīng)，但在TKI耐藥后轉(zhuǎn)化為SCLC。在SCLC組織中檢測到未經(jīng)報(bào)道的ETV1突變(p.E462Q)。體外，ETV1 p.E462Q和p.P159S突變通過誘導(dǎo)ASCL1的表達(dá)參與神經(jīng)內(nèi)分泌分化，促進(jìn)H69肺癌細(xì)胞的增殖。我們進(jìn)一步證實(shí)在H358肺癌細(xì)胞中導(dǎo)入ETV1 p.E462Q和p.P159S突變可引起吉非替尼和奧希替尼的耐藥。

　　結(jié)論：我們在TKIs耐藥LUAD患者的SCLC組織中發(fā)現(xiàn)了新的ETV1 p.E462Q和p.P159S突變，為ETV1通過SCLC轉(zhuǎn)化參與EGFR-TKIs獲得性耐藥提供了理論依據(jù)。

　　4、肺癌中DNA損傷修復(fù)（DDR）相關(guān)胚系基因突變和腫瘤突變負(fù)荷相關(guān)性研究

　　專場：Publication Only: Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic

　　作者：聶蔚, 鐘華等

　　在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，DDR基因體系突變與腫瘤突變負(fù)荷(TMB)相關(guān)性高，而DDR通路基因胚系突變與TMB的關(guān)系尚不清楚。本研究納入了1671例中國NSCLC患者接受733個(gè)基因的組織或血液檢測。1076例(64.39%)患者存在DDR通路基因胚系突變，其中78例(7.25%)有致病性(P)突變或可能致病性(LP)突變，1056例(98.14%)有臨床意義不明(VOUS)突變。存在DDR胚系突變患者的中位TMB為3.91muts/MB，不存在DDR胚系突變患者的中位TMB為4.47muts/MB。DDR通路VOUS突變的TMB顯著低于DDR胚系野生型患者。進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)不同DDR通路的突變的TMB水平無顯著差異。由此可見DDR基因胚系突變可能與TMB無關(guān)。

　　5、Penpulimab聯(lián)合安羅替尼用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療

　　專場：Publication Only: Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic

　　作者：韓寶惠, 陳建華, 王子平等

　　摘要號：e21072

　　背景：Penpulimab是一種人源化IgG1的抗PD-1單克隆抗體，并進(jìn)行過Fc段的改造從而增強(qiáng)藥物的作用。安羅替尼是一種新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，在之前的研究中（ALTER0303）可以提高晚期非小細(xì)胞肺癌病人的總生存（OS）。抗血管藥物和PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)在晚期NSCLC中取得了出色的療效，本研究即是在初治晚期NSCLC患者中（無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平）評估penpulimab聯(lián)合安羅替尼這種“去化療”治療模式的效果(NCT03866980)。

　　方法：本研究納入EGFR/ALK陰性的IIIB/IIIC/IV期初治非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，接受penpulimab 200mg 每3周1次，并口服安羅替尼12mg每日1次（服用2周停用1周），直至無臨床獲益或不能耐受的毒性。主要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS），次要研究終點(diǎn)包括客觀反應(yīng)率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）和總生存（OS）。

　　結(jié)果：截止到2021年1月13日，26例患者接受penpulimab聯(lián)合安羅替尼治療（中位年齡59.5歲[30-71歲]，76.9%為男性，76.9% ECOG評分為1），中位治療持續(xù)時(shí)間為3.5個(gè)月，21例患者接受至少一次腫瘤評估，ORR為57.1%（12例），DCR為90.5%（12例PR，7例SD），中位PFS未達(dá)到，11例患者仍在治療中，53.8%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)副作用（TRAEs），3級以上TRAEs發(fā)生率為15.4%（4/26），治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAEs）發(fā)生率為15.4%（4/26），7.7%（2/26）的患者出現(xiàn)TRAEs相關(guān)治療中斷。常見不良反應(yīng)（≥15%）包括ALT/AST升高，甲狀腺功能亢進(jìn)和高血壓（各15.4%）。

　　結(jié)論：penpulimab聯(lián)合安羅替尼在局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療中展現(xiàn)出良好的療效和安全性，表明其有可能成為一種可行的“去化療”治療方案。

　　（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）