自1911年弗朗西斯提出“癌”的概念以來，人類與癌癥的戰(zhàn)爭從未停止，從對癌癥束手無策到屢敗屢戰(zhàn)。隨著人們對癌癥的認識逐漸加深和治療手段的代際更迭，百年前的不治之癥如今正向著慢性病的方向發(fā)展。為了深入學習腫瘤前沿進展，給患者提供更多治療方案的選擇，北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會（CSCO基金會）、東方臨床腫瘤研究中心（ECCO）聯(lián)合ONCO前沿平臺共同主辦“Cancer·巔峰對話”欄目，特邀腫瘤各領域大咖，共話前沿。本期特派記者上海交通大學附屬胸科醫(yī)院張波醫(yī)生邀請上海阿特蒙醫(yī)院韓寶惠教授分享關于肺癌治療的選擇。

    Q1：張波醫(yī)生：過去20年，現(xiàn)代腫瘤學研究取得巨大的突破，這一點在肺癌中體現(xiàn)的尤其明顯。您在肺癌領域深耕多年，能不能先請您簡單介紹一下，晚期非小細胞肺癌的治療大方面的進展有哪些？

    韓寶惠教授：眾所周知，肺癌是惡性腫瘤中的“頭號殺手”，其發(fā)病率和死亡率居高不下，占據(jù)惡性腫瘤di一，嚴重威脅著中國百姓的健康。從四五十年前化療為王的時代到如今靶向免疫治療時代，肺癌的診療歷經多個發(fā)展階段。近20年來，肺癌取得突飛猛進的進展，以2005年左右的靶向治療為代表，標志著晚期非小細胞肺癌進入精準治療時代。

    化療藥物主要是影響細胞的復制過程，達到控制及消滅腫瘤的作用。化療的作用特點是針對所有細胞的DNA，其藥效作用沒有選擇性。所以化療藥物對腫瘤細胞和正常細胞（如造血細胞，免疫細胞，胃腸道細胞，肝腎細胞）的殺傷性一致，具有較大的毒副反應和局限性。

    在深入轉化研究取得巨大進步的基礎上，我們看到以精準治療為代表的醫(yī)學成為目前克服腫瘤的強有力武器。精準治療的經典代表就是信號傳導通路驅動基因的發(fā)現(xiàn)。隨著晚期非小細胞肺癌中EGFR信號傳導通路的發(fā)現(xiàn)，研究者們合成了EGFR傳導通路抑制劑——吉非替尼。IPASS研究證實了吉非替尼的有效性。自此，肺癌進入靶向治療時代。上海市胸科醫(yī)院承擔了IPASS研究中國內zui大入組量，并取得了靶向治療超越化療療效這一經典的循證醫(yī)學證據(jù)，從此改變了晚期非小細胞肺癌的治療史，推進了靶向藥物的研發(fā)。

    時至今日，目前有80%的肺腺癌患者都可以找到相應的驅動基因，在60~70%驅動基因陽性患者中有相對應的抑制劑，其中部分已經發(fā)展到di一代、第二代和第三代藥物。多項研究證明，靶向治療為驅動基因陽性患者提供了精準有效的治療方案，也成為惡性實體瘤里精準治療的典范。

    Q2：張波醫(yī)生：靶向治療和免疫治療的應用大大改善了患者預后，您認為，未來兩者會有交叉嗎？比如，突變陽性的患者，免疫治療在這部分人群中是否有機會？您有沒有相關的研究數(shù)據(jù)和我們分享？

    韓寶惠教授：近年來，免疫治療也取得巨大進步。2005年左右，靶向治療開始成為晚期非小細胞肺癌的治療方案。2015年，免疫治療從二線治療開始進入臨床實踐。如今，免疫治療針對驅動基因陰性患者已從二線治療進入一線治療，且能夠與化療、靶向治療和抗血管藥物進行聯(lián)合治療，取得了巨大進步。

    免疫治療和靶向治療的作用域既有不同，又相互交織。針對驅動基因和PD-L1均為陽性的患者，先采用靶向治療或許能夠取得更好的效果。當患者對靶向治療產生耐藥且疾病進展時，使用PD-L1相關的免疫檢查點抑制劑是非常好的選擇。

    另一方面，當驅動基因陽性的患者在靶向治療出現(xiàn)耐藥時，由于驅動基因信號傳導通路被抑制導致腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變，其生物學特征也發(fā)生了改變。針對這部分靶向治療出現(xiàn)耐藥的患者，采用化療+免疫治療仍能取得超過50%的短期緩解率和超過7個月的PFS。

    Q3：張波醫(yī)生：血管靶向治療具有獨特的作用機制，在晚期非小細胞肺癌的治療中地位又是如何？尤其是與免疫聯(lián)合治療，是否可以為突變陰性的患者提供可能的免化療的機會？

    韓寶惠教授：患者驅動基因為陰性時，化療是主要治療手段。目前，免疫治療仍只能解決部分問題。針對全體驅動基因陰性患者，聯(lián)合治療或許是更優(yōu)治療策略。

    KEYNOTE-189研究采用帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑/卡鉑，取得了優(yōu)于化療的ORR、PFS和OS，為聯(lián)合治療提供了極好的循證醫(yī)學證據(jù)。如今，不僅大分子的貝伐單抗、雷莫如單抗等抗血管治療藥物成為腫瘤治療的重要組成部分，小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，如安羅替尼，也為抗血管靶向治療的升級換代奠定了良好基礎。

    在前期研究中，我們觀察了到安羅替尼聯(lián)合免疫治療的協(xié)同作用——通過下調腫瘤分泌的VEGF、加強t細胞的活化、解除T細胞和TC細胞的抑制作用，達到改善腫瘤的微環(huán)境的目的。因此，抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療是聯(lián)合化療外的有一個好的治療策略。

    Q4：張波醫(yī)生：目前的隨機對照研究多數(shù)集中在晚期肺癌患者，但是肺癌的三級預防是一個有機的整體，對于肺癌的早診早治及關口前移，您有什么建議嗎？

    韓寶惠教授：國家的腫瘤防治策略就是要早診早治、關口前移。早診早治是解決惡性腫瘤的根本舉措，能夠更大化手術效果且極大提高患者的5年OS和生活質量。在這方面，我們進行了一些有益的嘗試。在上海的徐匯社區(qū)，我們組織了針對肺癌高危人群的早篩項目，通過低劑量螺旋CT篩查，使得篩查出的早期肺癌患者占患者總數(shù)的94%。早期肺癌大部分是原位癌或ⅠA、ⅠB期肺癌，術后5年生存期約為100%。即，早期篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌患者通過及時干預治療，能夠達到治愈的目的。相較于因癥就診的中晚期患者，預后有大幅提高。

    因此，做好我們的高危人群的篩查，能夠從根本上解決肺癌的診斷問題。只有提高了早診率，患者的總體獲益才能夠得到有效提高。

    Q5：張波醫(yī)生：能否請您介紹一下小細胞肺癌的治療進展？

    韓寶惠教授：小細胞肺癌是一種惡性程度高、預后差的肺部腫瘤，主要與吸煙相關，往往發(fā)生在肺部中yang，且易在早期發(fā)生血液和淋巴轉移。

    近幾十年來，小細胞肺癌的治療策略都以VP16+含鉑藥物化療為主。直到近期，免疫治療聯(lián)合化療才取得了比單純化療更好的治療效果，但患者的mOS僅從10.3個月提高至12.3個月，難以滿足患者的期望。

    小細胞肺癌的難點在在于其對化療敏感又容易出現(xiàn)耐藥。70%的患者在接受化療后會得到初步緩解，但會在半年后由于早期耐藥再次進展且二線治療效果極差，致使患者的mOS低于一年。

    免疫治療+化療治療方案使小細胞肺癌患者取得較高的獲益，但僅有小部分患者能夠從中獲益，遠不能滿足臨床需求。因此，我們還需要發(fā)展更多治療策略。目前我們在開展國際多中心的臨床研究，在一線治療中使用抗血管治療+化療+免疫治療與單純的化療和化療+免疫治療進行頭對頭比較，以回答聯(lián)合治療能否提高患者的生存期。

    總結

    循證學證據(jù)在回答部分問題的同時，也帶來了更多問題。當驅動基因突變的患者發(fā)生耐藥時應如何處理？如何將免疫治療和其他治療手段進行有機結合以更大化患者獲益？保持著對學術嚴謹?shù)膽B(tài)度，懷揣著對研究的辯證思考，為患者謀取更多的生存獲益。